端木潜 何峰 王智胜 吴志春 刘皖生 【摘要】目的 分析原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)的临床特征,旨在提高临床医生对该病的认知能力。方法 对临床诊断为PBC的患者的临床资料进行回顾性分析。 结果 本组女性占72.0%(18/25),确诊时平均年龄为53.7±17.8岁,确诊的平均时间为45.3±50.2月,主要临床症状为疲乏(56.0%,14/25),皮肤瘙痒(52.0%,13/25)和消瘦(52.0%,13/25)。主要的体征为肝掌(72.0%,18/25),肝脏肿大(52.0%,13/25),脾脏肿大(36.0%,9/25),黄疸(36.0,9/25)和皮肤色素沉着(32.0,8/25)。大多数患者血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆汁酸(TBA)明显升高,转氨酶轻度升高。患者血清IgM92.0%(23/25)升高,100%(25/25)患者抗线粒体抗体(AMA/AMA-M2) 阳性。结论 诊断PBC需结合临床、实验室检查,并需和其他疾病相鉴别,以防止误诊。 【关键词】肝硬化 胆汁性 抗线粒体抗体Clinical features in 25 patients with PBCDUANMU Qian, HE Feng, WANG Zhisheng,WU Zhichun,LIU Wansheng Department of Infectious diseases, Anqing First People’s Hospital, Anqing 246003, China【Abstract】 Objective To study the features of primary biliary cirrhosis(PBC) in order to facilitale the clinical doctor’s cognition of the disease. Methods Clinical data of 25 patients clinically diagnosed with PBC were reviewed. Results Among the 25 patients, 72.0% (18/25) of the cases were females, the mean age at diagnosis was 53.7±17.8 years, the mean time at diagnosis was 45.3±50.2 months. The frequent symptom were fatigue(56.0%,14/25) ,skin pruritus (52.0%,13/25) and weight-losing (52.0%,13/25). The frequent sign were liver palm (72.0%,18/25), hapatomegly (52.0%,13/25) ,splenomegly (36.0%,9/25) ,jaundice (36.0%,9/25) and skin hyperpigmentation (32.0%,8/25). Serum GGT, ALP and TBA levels were markedly elevated in majority of the patients, whereas ALT and AST levels were mildly elevated. Serum IgM levels were elevated in 92.0%(23/25) patients. SerumAMA/AMA-M2 of all patients was positive. Conclusion The diagnosis of primary biliary cirrhosis requires the combination of clinical manifestations, laboratory tests. It should be distinguished from other diseases and avoided misdiagnosis.【Key Words】 Liver cirrhosis, biliary; Anti-mitochondrial antibody[1]原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种病因不明的慢性肝内胆汁淤积性疾病。以往认为本病在我国少见,但近年来随着我国医生对该病认识的提高,以及AMA及其亚型检查的开展,该病的确诊率逐年提高,致使其发病率有增高趋势。本文对我院5年来确诊的25例PBC的临床资料进行回顾性分析,旨在提高医生对该病的诊断水平。资料与方法一、研究对象 2003年6月至2008年7月期间在我科住院及门诊患者25例,符合2000年美国肝病学会(AASLD)PBC诊断建议[1]:⑴碱性磷酸酶(ALP)等反映胆汁淤积的生化指标升高;⑵超声和(或)胆管造影检查示胆管正常;⑶血清抗线粒体抗体(AMA)或AMA-M2亚型阳性;⑷AMA/AMA-M2阴性者,肝穿刺病理检查符合PBC改变。二、 研究指标患者的性别、年龄、病程及免疫学、临床症状、体征、肝功能,其他生化血液学检查指标,包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALP、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(Alb)、球蛋白(Glo)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBil)、血清胆固醇(TCho)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(Plt);免疫学指标包括免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM),AMA/AMA-M2、AMA-M4和AMA-M9亚型,抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA),以及食道胃底静脉。结 果一、一般资料和临床表现 本组25例患者中,男性7例(28.0%,7/25),女性18例(72.0%,18/25)。确诊时年龄41~80(53.7±17.8)岁;从发病或初诊至确诊时间为0~240(45.3±50.2)月,平均45个月,其中一例无症状因其他疾病住院时检查发现。最常见的症状为疲乏(56.0%,14/25),其次为皮肤瘙痒(52.0%,13/25)和消瘦(52.0,13/25)。主要体征肝掌(72.0%,18/25),肝脏肿大(52.0%,13/25),脾脏轻、中度肿大(36.0%,9/25),黄疸(36.0%,9/25),皮肤色素沉着(32.0%,8/25),腹水(28.0%,7/25),黄色瘤(12.0%,3/25),蜘蛛痣(8.0%,2/25)。另发现食道胃底静脉曲张(32.0%,8/25)。25例中有4例合并2型糖尿病,3例合并干燥综合征, 2例合并甲状腺功能亢进症。二、实验室检查 患者确诊时均有不同程度肝功能异常。25例(100%,25/25)血清ALP水平升高,平均值为正常值上限的3.2倍。25例(100%,25/25)GGT升高,平均为正常值上限的10.7倍。ALT和AST多为轻度升高,19例(76.0,19/25)ALT升高,平均为正常值上限的1.8倍;20例(80.0%,20/25)AST升高,平均值为正常值上限的2.0倍。22例(88.0%,22/25)TBA升高,平均为正常值上限8.7倍。13例(52.0%,13/25)TBil升高,多为轻度升高,平均为正常值上限3.8倍。8例(32%,8/25)Alb降低但多为轻度降低。22例(88.0%,22/25)Glo但多为明显升高。12例(48.0%,12/25)TCho升高。血WBC、Hb及Plt正常或轻度降低。确诊时,25例(100%,25/25)AMA/AMA-M2阳性,7例(28.0%,7/25)AMA-M4阳性。2例AMA-M9(8.0%,2/25)阳性。5例(20.0%,5/25)ANA阳性。3例(12%,3/25)SMA阳性。23例(92%,23/25)IgM升高,而IgG、IgA多正常或轻度升高。三 、胃镜或胃肠钡餐 8例(32%,8/25)发现食道胃底静脉有不同程度的曲张,其中一例曾有上消化道出血史。四 、统计学处理 计数资料以例数或百分率进行描述,计量资料以均数±标准差表示,并给出正常参考值范围。讨 论 PBC是一种慢性进展性肝内胆汁淤积性疾病,病因未明,免疫异常和遗传因素可能和发病有关。以往认为在我国该病少见或罕见,患者诊断PBC时往往已发展至明显黄疸或发生肝硬化的严重并发症。随着临床医生对该病认识和关注的提高,以及临床上对自身抗体尤其是AMA、AMA-M2检查的推广,肝穿刺病理学检查的应用, 越来越多的PBC患者得到及时的诊断,近年来我国对该病报道也不断增加[2、4、5]。 本组PBC病例以中老年女性为主,男女比例为1:2.6,比国内有关报导1:3.5~3.8稍高[3、4], 这与本组样本数偏少有关。患者最常见的症状依次为疲乏、皮肤瘙痒和消瘦。最常见的体征依次为肝掌、肝脏肿大、脾脏肿大、黄疸、皮肤色素沉着及腹水,黄色瘤和蜘蛛痣较少见,同国内有关报导类似[3–5]。 本组中所有患者反映胆汁淤积的指标GGT和ALP均升高,且GGT升高的幅度较ALP明显。ALT和AST水平多轻度升高,绝大部分患者TBA明显升高,52%(13/25)患者TBil升高,提示血清胆汁酸水平升高反映胆汁淤积的敏感性高于胆红素,血清球蛋白升高比白蛋白的降低更为明显,近半数血清TCho升高,与文献报道相似[3–5]。患者的Hb、WBC和Plt多正常或偏低以及患者的脾脏无明显增大,提示PBC患者多无明显的脾功能亢进。 血清AMA或AMA-M2阳性为PBC最突出的免疫学指标异常,在肝功能正常无症状期即可出现,是最重要的早期诊断手段[1]。本组血清AMA和/或AMA-M2阳性率为100%(25/25),稍高于有关文献[4、5], 其主要原因可能与两名临床表现与生化学检查均考虑PBC、但AMA-M2检查为阴性的患者拒绝做肝脏病理学检查而未被纳入本组有关。AMA-M4阳性率为28.0%低于有关报道, AMA-M9的阳性率为8.0%与有关报道类似[6] 。血清IgM升高比例和幅度较IgA和IgG更明显,另外ANA和SMA在PBC的诊断亦有辅助价值。 该组部分患者有明显的门脉高压及食道胃底静脉曲张,定期评估PBC患者的门脉高压及食道胃底静脉曲张的程度,采取相应措施以延缓或减少该病上消化道大出血的发生率. 综上所述,PBC在我国并非罕见疾病,因其为慢性进展性疾病,所以早期诊断甚为重要。对原因不明的乏力、皮肤瘙痒、消瘦、肝功能异常尤其是ALP、GGT明显升高的患者应想到PBC的可能,AMA/AMA-M2阳性及肝脏病理检查有助于PBC的早期诊断,从而早期治疗,改善预后。参考文献[1] Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis The American Association for the Study of Liver Disease practice guidelines [J]. Hepatology, 2000,31: 1005-1013.[2] 陆伦根. 胆汁淤积性肝病[M]. 北京:人民卫生出版社, 2007:168-181[3] 戴芸,梁颖慧,谢鹏雁,等. 42例原发性胆汁性肝硬化临床分析[J]. 北京大学学报(医学版),2005,37:410-414.[4] 尧颖,杨晋辉,尤丽英,等. 原发性胆汁性肝硬化68例临床分析[J]. 肝脏,2008,13: 35-36.[5] 张福奎,贾继东,王宝恩,等. 45例原发性胆汁性肝硬化的临床特征[J]. 中华内科杂志,2002,41:163-167.[6]姚定康,谢渭芬,陈伟忠,等,抗线粒体抗体及其分型对原发性胆汁性肝硬化的诊断价值[J].中华肝脏病杂志,2005,13:9-11.表1 PBC患者的实验室检查检查指标±s正常参考值IgA(g/L)2.07±1.311.00-3.75IgG(g/L)18.21±4.728.00-16.00IgM(g/L)4.76±4.470.50-2.25ALT(U/L)91.7±41.20-50AST(U/L)103.5±36.70-50ALP(U/L)483.5±347.840-150GGT(U/L)342.7±304.57-32Alb(g/L)37.4±7.735.0-55.0Glo(g/L)41.7±12.420.0-30.0TCho(mmol/L)7.32±3.743.10-5.70TBA(mol/L)87.2±73.30.0-10.0TBI(mol/L)95.8±91.75.0-25.0DBI(mol/L)57.3±55.10.0-8.0WBC(×109/L)5.53±2.374.0-10.0Hb(g/L)111.3±23.512.0-16.0Plt(×1012/L)167.3±87.7100-300作者单位:246003 中国安庆市第一人民医院感染病科第一作者:端木潜 男,主要从事感染性疾病及肝病的研究通讯作者:端木潜,E-mail: dmqian@163.com
丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家,按照循证医学的原则,并参照国内外最新研究成果,制订了我国丙型肝炎防治指南。丙型肝炎的病原学(一)HCV特点HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异,目前可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies)。(二)HCV基因组结构特点HCV基因组含有一个开放读框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白,NS3蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,均为HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。(三)HCV灭活方法HCV对一般化学消毒剂敏感;100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。丙型肝炎的流行病学(一)世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.7亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。(二)我国丙型肝炎流行状况全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,由1岁组的2.0%至50~59岁组的3.9%。男女间无明显差异。HCV1b和2a基因型在我国较为常见,其中以1b型为主;某些地区有1a、2b和3b型报道;6型主要见于香港和澳门地区,在南方边境省份也可见此基因型。(三)丙型肝炎传播途径1.HCV主要经血液传播,主要有:⑴ 经输血和血制品传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV后,该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV,因此,无法完全筛出HCV阳性者,大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。⑵ 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。2.性传播:与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。3.母婴传播:抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%患者抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转。感染HCV后,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为50%~85%。感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~94%;中年因输血感染者为20%~30%;一般人群为10%~15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高;感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为1%~7%。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化为最主要。有报道,一旦发生肝硬化,10年存活率约为80%,如出现失代偿,10年的存活率仅为25%。干扰素(IFNα)治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC;发生率较低,但无应答者的HCC发生率较高。HCV传播的预防(一)丙型肝炎疫苗预防目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。(二)严格筛选献血员严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。通过检测血清抗HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT),严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法,提高对窗口期感染者的检出率。(三)经皮和黏膜途径传播的预防推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。(四)性传播的预防对有性乱史者应定期检查,加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。(五)母婴传播的预防对HCV RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。丙型肝炎的临床诊断(一)急性丙型肝炎的诊断1.流行病学史:有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2~16周(平均7周),散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。2.临床表现:全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状,表现为隐匿性感染。3.实验室检查:ALT多呈轻度和中度升高,抗-HCV的HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。有上述1+2+3或2+3者可诊断。(二)慢性丙型肝炎的诊断1.诊断依据:HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断。2.病变程度判定:病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》(2000年,西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎,HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急性、亚急性和慢性经过。3.慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。4.肝硬化与HCC:慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。5.混合感染:HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。6.肝脏移植后HCV感染的复发:丙型肝炎常在肝移植后复发,且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化,出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。丙型肝炎的实验室诊断(一)血清生化学检测ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度,但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低,但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少,但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低,其降低程度与疾病的严重程度成正比。慢性丙型肝炎患者中,约30%ALT水平正常,约40%ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤,但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标,但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。(二)抗-HCV检测抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查,也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者,其敏感度和特异度可达99%,因此,不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性,因此,HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。(三)HCV RNA检测在HCV急性感染期,在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105~107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中,HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异,变化范围在5×104~5×106拷贝/ml之间,但同一名患者的血液中HCVRNA水平相对稳定。1.HCV RNA定性检测:对抗-HCV阳性的HCV持续感染者,需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定性检测的特异度在98%以上,只要一次病毒定性检测为阳性,即可确证HCV感染,但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染,应重复检查。2.HCV RNA定量检测:定量聚合酶链反应(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等,但bDNA的Versant HCVRNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和IU/ml两种表示方法,两者之间进行换算时,应采用不同检测方法的换算公式,如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是:IU/ml=0.854×拷贝数/ml+0.538。HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性,但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中,应注意可能存在假阳性和假阴性结果。(四)HCV基因分型HCV RNA基因分型方法较多,国内外在抗病毒疗效考核研究中,应用Simmonds等1~6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。丙型肝炎的病理学诊断病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征,如:⑴ 单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中,形成串珠状;⑵ 肝细胞大泡性脂肪变性;⑶ 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润,甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁,叶间胆管数量减少,类似于自身免疫性肝炎;⑷ 常见界面性炎症。慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集,这些较为特征性的组织学表现,对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标准。对于科研或评估治疗药物的疗效,可根据不同需求,选用国内外各种半定量计分方法。抗病毒治疗目的和药物(一)抗病毒治疗的目的抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV,以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活质量。(二)抗病毒治疗的有效药物干扰素(IFN)α是抗HCV的有效药物,包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期较长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9μg相当于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案,其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法,均优于单用IFNα。国外最新临床试验结果显示,PEG-IFNα-2a (180μg)或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg)每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似,持续病毒学应答(SVR)率可达54%~56%;普通IFNα (3MU)肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低,为44%~47%;单用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治疗48周的SVR率分别仅为25%~39%和12%~19%。我国的临床试验结果表明,PEG-IFNα-2a (180μg)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%,其中基因1型患者为35.4%,非1型患者为66.7%。因此,如无利巴韦林的禁忌证,均应采用联合疗法。抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。(一)一般丙型肝炎患者的治疗1.急性丙型肝炎:IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如检测到HCV RNA阳性,即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案,建议给予普通IFNα 3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,疗程为24周,应同时服用利巴韦林800~1000 mg/d。2.慢性丙型肝炎:⑴ ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。⑵ ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予抗病毒治疗;对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测肝功能。⑶ ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道,用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用IFNα治疗。但最近有研究发现,用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要HCV RNA阳性,也可进行治疗,但尚须积累更多病例作进一步临床研究。3.丙型肝炎肝硬化:⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者,多难以耐受IFNα治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。4.肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后,HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果,但有促进对移植肝排斥反应的可能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。(二)特殊丙型肝炎患者的治疗1.儿童和老年人:有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示,IFNα单一治疗的SVR率似高于成人,对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。2.酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制,加剧肝损害,从而加速发展为肝硬化甚至HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低,因此,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。3.合并HBV或HIV感染者:合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者,先给予抗HCV治疗;对于两种病毒均呈活动性复制者,建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV,对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治疗方案。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者,须同时给予抗HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L),应首先给抗HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗HCV治疗。4.慢性肾功能衰竭:对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者,不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者),可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血,因此,一般不应用利巴韦林联合治疗。抗病毒治疗应答的类型及影响因素(一)抗病毒治疗应答的类型依据所观察的指标不同,可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。1.生化学应答:ALT和AST恢复正常。2.病毒学应答:(1) 早期病毒学应答(EVR):指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限),或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR,无EVR者不易获得SVR,因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR):即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限);(3) SVR:即治疗结束至少随访24周时,定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限);(4) 无应答(NR):指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5) 复发(relapse):指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限),但停药后HCV RNA又变为阳性;(6) 治疗中反弹(breakthrough):治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转,但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。3.组织学应答:是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况,可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。(二)抗病毒治疗应答的影响因素慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响,下列因素有利于取得SVR:(1) HCV基因型2、3型;(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml;(3) 年龄<40岁;(4) 女性;(5) 感染HCV时间短;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好;(8)无明显肥胖者;(9)无合并HBV及HIV感染者;(10)治疗方法:以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。慢性丙型肝炎治疗方案治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。(一)HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案之一:1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林1 000mg/d,至12周时检测HCV RNA:(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级,则考虑停药;(2) 如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;(3) 如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU~5MU,隔日1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周。3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN,方法同上。(二)HCV RNA基因为非1型,或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者,可采用以下治疗方案之一:1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合应用利巴韦林800mg/d,治疗24周。2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射,联合应用利巴韦林800~1000mg/d,治疗24~48周。3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα或PEG-IFNα。注:(1) 国外文献报道,PEG-IFNα-2b (1.0~1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射,联合利巴韦林口服48周,两法治疗丙型肝炎的SVR率相似,前者在我国也即将被批准上市;(2) 在采用普通IFNα治疗时,有人采用所谓"诱导疗法",即每天肌肉注射IFNα 3MU~5MU,连续15~30d,然后改为每周3次。国外研究表明,患者对这一方案的耐受性降低,且能否提高疗效尚不肯定;(3) 利巴韦林用量参考:体重>85kg者,1200mg/d;65~85kg者1000mg/d;<65kg者,800mg>10.6mg/kg体重。(三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗对于初次单用IFNα治疗后复发的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗,可获得较高SVR率(47%,60%);对于初次单用IFNα无应答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。抗病毒治疗的不良反应及处理方法(一)IFNα的主要不良反应为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。2.骨髓抑制:一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对于中性粒细胞明显降低者,可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。3.精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应,症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此,使用IFNα前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者,应及时停用IFNα。4.IFNα可诱导自身抗体的产生:包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。5.其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止治疗。(二)利巴韦林的主要不良反应利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。1.及时发现溶血性贫血:须定期做血液学检测,包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血,应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量;Hb≤80g/L时应停药。2.致畸性:男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。3.其他不良反应:利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。丙型肝炎患者的监测和随访(一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测1.治疗前监测项目:治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规,以后每个月检查1次直至6个月,然后每3个月检查1次。2.生化学检测:治疗期间每个月检查ALT,治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除,也应定期复查ALT。3.病毒学检查:治疗3个月时测定HCV RNA;在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。4.不良反应的监测:所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态,尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应给予停药并密切防护。(二)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访1.肝脏活检:显示无或仅为轻微损害者,肝病进展的可能性小,但仍应每24周进行一次体检并检测ALT。必要时可再删干活检检查;2.生化学检查:对ALT持续正常且未进行肝活检者,每24周进行1次体检并检测ALT。3.肝硬化患者的随访:如已发展为肝硬化,应每3~6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时CF或MRI),以早期发现HCC。对于HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),更应加强随访。另外,对肝硬化患者还应每1~2年行上消化道内镜或食管X线造影检查,以观察有无食管胃底静脉曲张。提高丙型肝炎患者对治疗的依从性患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病程,并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法,以及定期来医院检查的重要性,并多给患者关心、安慰和鼓励,以取得患者的积极配合,从而提高疗效。(必须指出,临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源,采取最合理的诊疗措施。因此,任何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异,新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现,本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。)(中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会)
有关乙型肝炎的一些问题问:如果HBsAg阳性母亲的e抗原阳性,HBV DNA滴度水平很高,有人建议患者查乳汁中的HBV DNA,如果阳性就不哺乳。这种建议有依据吗?答:根据在中国台湾试验,如果新生儿出生12 h之内注射了HBIG,又注射了乙型肝炎疫苗,体内已经产生了乙型肝炎表面抗体,即使母亲乳汁里存在HBV,进入婴儿体内后表面抗体也可以与之中和,不会引发感染,所以仍可以哺乳。当前美国疾病预防控制中心(CDC)、WHO均建议只要被动、主动免疫之后,HBsAg阳性的母亲仍然可以哺乳。问:怀孕妇女在孕期最后儿个月内每月注射一次HBIG,有无循证医学的证据,这个免疫阻断方法是否值得推广或者还有更好的办法?答:目前国际上尚无给孕妇注射免疫球蛋白来预防母婴传播的确切报道,无较高级别的循证医学证据。但是,阻断母婴传播已经有很好的方法,新生儿出生后立即注射免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗联合免疫,阻断效果可以达到95% ~97% 。当前WHO和我国卫生部建议里亦未形成推荐意见。给怀孕期妇女用高价免疫球蛋白的理论依据是降低孕妇体内的HBV DNA,实际上很难达到。有研究发现,孕妇注射3次200 IU 免疫球蛋白后,孕妇与新生儿血清中不能查出免疫球蛋白。此外,对17个孕妇在注射免疫球蛋白前后检查HBV DNA水平没有发现变化。所以从这些证据来看,使用免疫球蛋白阻断母婴传播还没有充足的依据。问:接种乙型肝炎疫苗时,应如何考虑接种的疫苗剂量?答:一般而言,剂量越大,效果越好。从现在来看,成人注射10μg疫苗以后的无应答(率)较高。当前推荐的剂量与国际公认的剂量一致,HBsAg阴性母亲的新生儿接种5μg重组酵母疫苗,HBsAg阳性母亲的新生儿接种10μg重组酵母疫苗,成人接种2Oμg重组酵母疫苗,免疫缺陷者注射4Oμg重组酵母疫苗。问:针对e抗原阳性、HBV DNA 也是阳性的母亲,生产过程中应该注意什么问题?自然分娩和剖宫产对新生儿感染有多大影响?答:应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。所以有条件自然分娩的前提下,不主张剖宫产,最好自然分娩,可以减少婴儿与带病毒的母血接触的机会。问:表面抗原阴性的成人接种3~5次5μg ~10μg乙型肝炎疫苗无效后,该如何处理?答:成人建议使用2Oμg的重组酵母疫苗,接种三剂。如果仍不能产牛抗体(试剂可靠的前提下),有两种解决办法:第一、再接种 剂2Oμg重组酵母乙型肝炎疫苗;第二、不再接种,此类人群属于低应答或无应答者。问:以前曾经接种过乙型肝炎疫苗的,现在抗体消失了,可以不接种全程而打1针加强剂量吗? 如果打1针加强剂量,是否也能有95% 的抗体阳转并提供15年以上的保护?答:在抗体消失后若要诱导产生高滴度的免疫水平,则建议先接种1剂乙型肝炎疫苗,接种后检测抗体水平,若产生抗体则无需再接种。若加强1剂后仍无抗体则完整接种3剂。接种1剂或3剂20μg重组酵母乙型肝炎疫苗后,抗体阳转则能提供15年以上的保护。若不属于医务人员等高危人群,先前疫苗接种曾产生抗体现在抗体消失者,可以不再加强接种,体内存在的免疫记忆在与病原体再次接触后可以快速诱导抗体产生。问:意外紧急暴露的疫苗接种的具体办法是怎样的?答:若暴露者的血清抗-HBs水平< 10 mIU或者不详,建议立即注射HBIG 200~400 IU,同时可以在另一手臂注射乙型肝炎疫苗。可以采用0、1、6 三针接种。也可以根据疫苗的说明书启动快速的意外紧急暴露的接种程序:采取第0、7、21天接种程序,并需要在接种第1剂疫苗后的第12月接种第4剂2O g的重组酵母疫苗。 问:如何界定乙型肝炎高危人群?HBsAg阳性者的家庭成员是否属于高危人群?大学宿舍里与HBsAg阳性者长期生活的大学生是否应该界定为高危人群? 答:高危人群是指医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。HBsAg阳性者的家庭人员属于高危人群。与HBV感染者有密切接触的人群均属于高危人群。大学生宿舍中若有HBV携带者,则其他人属于高危人群。